Poika nimeltä Huckleberry Finn ja orjakarkuri Jim ovat matkalla lautalla. Matka on pitkä, jännittävä ja täynnä vaaroja. Huckleberry ja Jim matkaavat Mississippi-jokea pitkin Cairoon, Illinoisiin. Matkansa aikana parivaljakko kohtaa monia dramaattisia hetkiä, kun he muun muassa haaksirikkoutuvat ja selviytyvät murhayrityksestä.
Romaani sijoittuu 1840-luvulle aikaan ennen Yhdysvaltain sisällissotaa. Twainin romaani vuodelta 1884 käsittelee rodun, identiteetin ja orjuuden teemoja. Huckleberry Finnin seikkailut on filmatisoitu vuosina 1993 ja 2012 nimellä The Adventures of Huck Finn, Huckleberry Finnin seikkailut.
Huckleberry Finnin seikkailut on Twainin mestariteos. Jopa itse Ernest Hemingway on julistanut teoksen amerikkalaisen kirjallisuuden kulmakiveksi. Myös nimitykset "amerikkalainen suurromaani" sekä "Amerikan Odysseia" on liitetty Huckleberry Finnin seikkailuihin.
