De Spedalske tager udgangspunkt i de moderne kærlighedsvilkår omkring 1900, hvor kvinder oplever en ny frihed, men hvor mænd stadig dominerer socialt og seksuelt. Romanen er en vrængende sædeskildring og en udlevering af en Don Juan i skikkelse af den fynske godsejer Brandt, som hellere end gerne bryder med sit eget og andres ægteskaber, når forelskelsen lokker.
De spedalske, som titlen henviser til, er de sjæleligt spedalske. Dem, som er gennemført upålidelige både med hensyn til kærlighed, venskab og i pengeanliggender; en karakteristik, som passer på flere af romanens personer, ikke mindst godsejer Brandt.
Med godsejerens mange kærlighedsforhold som omdrejningspunkt, fortæller Agnes Henningsen om kvinder, der både vil elske med hjerte og krop og uden for ægteskabets rammer, og som betaler dyrt for det.
